Lesch-Nyhan sendromu, pürin metabolizmasında geri dönüşüm (salvage) yolunun genetik bir bozukluğu ile karakterizedir. Bu hastalıkla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Lesch-Nyhan sendromu, pürin metabolizmasında geri dönüşüm (salvage) yolunun genetik bir bozukluğu ile karakterizedir. Bu hastalıkla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

A) Hücre içinde HGPRT eksikliği PRPP birikimine yol açar.
B) PRPP düzeyi azalır ve pürin sentezi baskılanır.
C) GMP ve IMP düzeylerinin artışı ile ürik asit üretimi engellenir.
D) Otozomal resesif katılım gösterdiği için kadınlarda daha sık görülür.
E) De novo pürin sentezi HGPRT enzimi aracılığıyla gerçekleştirilir.

Lesch-Nyhan sendromu, pürin metabolizmasının salvage yani geri dönüşüm yolunda görev yapan HGPRT enziminin eksikliğiyle ortaya çıkan kalıtsal bir metabolizma hastalığıdır. HGPRT enzimi normalde hipoksantin ve guaninin yeniden kullanılmasını sağlayarak pürin bazlarının IMP ve GMP’ye dönüştürülmesine katkı verir.

HGPRT eksikliğinde pürin bazlarının geri kazanımı bozulur, PRPP kullanılamadığı için hücre içinde PRPP artışı olur, de novo pürin sentezi uyarılır ve sonuçta ürik asit üretimi artar; bu nedenle doğru cevap; A) Hücre içinde HGPRT eksikliği PRPP birikimine yol açar seçeneğidir ve bu cevap Lesch-Nyhan sendromunda salvage yolunun bozulmasıyla PRPP’nin birikip pürin sentezini artırması ve ürik asit fazlalığına katkı sağlamasıyla doğrudan ilişkilidir.

HGPRT Eksikliği PRPP Birikimine Yol Açar

HGPRT, hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz enziminin kısaltmasıdır. Bu enzim pürin salvage yolunda görev alır. Normalde hipoksantin PRPP kullanılarak IMP’ye, guanin ise PRPP kullanılarak GMP’ye dönüştürülür. Böylece pürin bazları boşa gitmez, yeniden nükleotit sentezinde kullanılır ve hücre enerjiden tasarruf eder. Lesch-Nyhan sendromunda HGPRT aktivitesi ciddi biçimde azaldığı veya kaybolduğu için bu geri dönüşüm yolu bozulur.

HGPRT eksik olduğunda PRPP normal şekilde salvage yolunda tüketilemez. Bunun sonucunda PRPP hücre içinde birikir. PRPP’nin artması, de novo pürin sentezini uyaran önemli faktörlerden biridir. Yani hücre, pürinleri geri dönüştüremediği hâlde yeni pürin sentezini artırır. Bu yeni sentezlenen pürinlerin yıkımı da ürik asit üretimini artırır. Bu nedenle A seçeneği hem biyokimyasal yolak hem de hastalığın temel mekanizması açısından doğru cevaptır.

PRPP Düzeyi Azalmaz, Artar

B seçeneğinde “PRPP düzeyi azalır ve pürin sentezi baskılanır” ifadesi yer alır. Bu ifade Lesch-Nyhan sendromu için doğru değildir. Çünkü HGPRT enzimi çalışmadığında PRPP salvage yolunda yeterince kullanılamaz. Kullanılamayan PRPP azalmak yerine hücre içinde birikme eğilimi gösterir. PRPP artışı da pürin sentezini baskılamak yerine de novo pürin sentezini artırıcı yönde etki eder.

Bu nedenle B seçeneği mekanizmayı ters anlatır. Lesch-Nyhan sendromunda temel sorun pürin sentezinin azalması değil, salvage yolunun bozulması ve buna bağlı olarak pürin yıkımının artmasıdır. Pürinlerin yeniden kullanılamaması, pürin metabolizmasının ürik asit yönüne kaymasına neden olur. Sonuçta hiperürisemi, ürik asit taşı, gut benzeri bulgular ve böbrek sorunları görülebilir.

IMP Ve GMP Artışı Değil Azalması Beklenir

C seçeneğinde “GMP ve IMP düzeylerinin artışı ile ürik asit üretimi engellenir” ifadesi bulunur. Bu ifade de doğru değildir. Çünkü HGPRT enzimi hipoksantin ve guanini kullanarak IMP ve GMP oluşumuna katkı sağlar. Enzim eksik olduğunda bu dönüşüm azalır. Bu nedenle salvage yolundan IMP ve GMP üretimi yeterli olmaz. Geri dönüşümün bozulması, pürin bazlarının daha çok yıkım yoluna gitmesine ve ürik asit üretiminin artmasına neden olur.

Ayrıca IMP ve GMP’nin azalması, de novo pürin sentezi üzerindeki geri bildirim baskısını da zayıflatabilir. Normalde pürin nükleotitleri yeterli düzeyde olduğunda yeni pürin sentezi baskılanır. Ancak salvage yolunun bozulmasıyla bu denge bozulur. Böylece hem PRPP artışı hem de geri bildirim baskısının azalması pürin sentezini artırır. Artan pürin üretimi ve yıkımı sonucunda ürik asit fazlalığı gelişir. Bu nedenle C seçeneği yanlış kabul edilir.

Lesch-Nyhan Sendromu Otozomal Resesif Değildir

D seçeneğinde hastalığın otozomal resesif katılım gösterdiği ve kadınlarda daha sık görüldüğü belirtilmiştir. Bu ifade yanlıştır. Lesch-Nyhan sendromu HPRT1 geniyle ilişkilidir ve X’e bağlı resesif kalıtım gösterir. Bu nedenle klasik form çoğunlukla erkeklerde görülür. Kadınlar genellikle taşıyıcı olabilir; hastalık kadınlarda nadiren belirgin klinik tabloya yol açar.

Bu bilgi sınavlarda çok önemli bir ayırt edici noktadır. X’e bağlı resesif hastalıklarda erkeklerde tek X kromozomu bulunduğu için mutasyon klinik olarak daha kolay ortaya çıkar. Kadınlarda iki X kromozomu bulunduğundan sağlam X kromozomu çoğu zaman hastalık bulgularının ortaya çıkmasını engeller veya hafifletir. Bu nedenle Lesch-Nyhan sendromunun kadınlarda daha sık görüldüğü ifadesi doğru değildir.

De Novo Pürin Sentezi HGPRT Enzimiyle Gerçekleşmez

E seçeneğinde “De novo pürin sentezi HGPRT enzimi aracılığıyla gerçekleştirilir” ifadesi yer alır. Bu ifade pürin metabolizması açısından yanlıştır. HGPRT, de novo sentez enzimi değildir; salvage yolunda görev yapan bir enzimdir. De novo sentez, pürin halkasının basamak basamak yeni baştan oluşturulduğu farklı bir biyokimyasal yoldur. HGPRT ise hazır pürin bazlarının PRPP ile birleşerek yeniden nükleotit hâline getirilmesini sağlar.

Bu nedenle HGPRT’nin görevi sıfırdan pürin sentezlemek değil, hipoksantin ve guanin gibi bazları geri kazanmaktır. Lesch-Nyhan sendromunda asıl bozukluk da bu geri kazanımın yapılamamasıdır. Enzim eksikliği de novo sentezi doğrudan gerçekleştirmediği hâlde, PRPP birikimi ve geri bildirim değişiklikleri üzerinden de novo pürin sentezinin artmasına dolaylı olarak neden olur. Bu ayrım, E seçeneğinin neden yanlış olduğunu açıkça gösterir.

Salvage Yolunun Bozulması Ürik Asit Artışına Neden Olur

Pürin metabolizmasında iki temel yol düşünülebilir: pürinlerin sıfırdan sentezlendiği de novo yol ve pürin bazlarının yeniden kullanıldığı salvage yolu. Salvage yolu, hücrenin mevcut pürin bazlarını tekrar kullanmasını sağlar. Bu yol bozulduğunda pürin bazları yeniden nükleotitlere dönüştürülemez ve yıkım yoluna daha fazla gider.

Lesch-Nyhan sendromunda HGPRT eksikliği nedeniyle hipoksantin ve guanin geri kazanılamaz. Bu bazlar yıkılarak ürik aside dönüşür. Aynı zamanda PRPP birikimi yeni pürin sentezini artırır. Böylece hem pürin yıkımı hem de ürik asit üretimi artar. GeneReviews, HGPRT aracılı pürin geri dönüşümünün kaybının pürin sentezinde ikincil değişikliklere ve ürik asit aşırı üretimine yol açtığını belirtir.

Hiperürisemi Hastalığın Önemli Bulgularındandır

Lesch-Nyhan sendromunda ürik asit üretiminin artması hiperürisemiye yol açar. Ürik asit vücut sıvılarında sınırlı çözünebildiği için birikimi böbreklerde taş oluşumuna, idrar yolları sorunlarına, gut artritine ve eklem çevresinde ürat birikimine neden olabilir. Bu nedenle hastalığın metabolik yönü en çok ürik asit fazlalığıyla ilişkilidir.

Bu bulgu, sorudaki doğru cevabı destekler. Çünkü HGPRT eksikliğinin doğrudan sonucu yalnızca bir enzim eksikliği olarak kalmaz; PRPP birikimi, de novo pürin sentezi artışı ve ürik asit aşırı üretimi şeklinde metabolik bir zincir oluşturur. Bu zincirin başlangıç noktalarından biri de A seçeneğinde verilen PRPP birikimidir.

Nörolojik Ve Davranışsal Bulgular Da Görülebilir

Lesch-Nyhan sendromu yalnızca ürik asit fazlalığıyla sınırlı değildir. Klasik tabloda nörolojik bozukluklar, motor problemler ve kendine zarar verme davranışları da görülebilir. Özellikle dudak ve parmak ısırma gibi kendine zarar verici davranışlar hastalığın dikkat çeken bulguları arasında yer alır. NORD, hastalığın yüksek ürik asit düzeyiyle birlikte nörolojik belirtiler ve kendine zarar verme davranışlarıyla seyredebileceğini belirtir.

Bu bulgular soru seçeneklerinde doğrudan yer almasa da hastalığın genel tanınması açısından önemlidir. Sınav sorularında Lesch-Nyhan sendromu denildiğinde HGPRT eksikliği, X’e bağlı resesif kalıtım, hiperürisemi, PRPP artışı, de novo pürin sentezi artışı ve nörolojik-davranışsal bulgular birlikte hatırlanmalıdır.

Doğru Mekanizma PRPP Artışı Ve Pürin Sentezi Artışıdır

Sorunun özü HGPRT eksikliğinin metabolik sonucunu bilmektir. HGPRT çalışmadığında hipoksantin ve guanin salvage yoluyla değerlendirilemez. Bu nedenle IMP ve GMP sentezi azalır. Kullanılamayan PRPP birikir. PRPP artışı de novo pürin sentezini artırır. Yeni sentezlenen pürinlerin yıkımı da ürik asit üretimini yükseltir.

Bu basamaklar birlikte düşünüldüğünde A seçeneği net biçimde doğru olur. B seçeneği PRPP’nin azalacağını söyleyerek ters bir mekanizma kurar. C seçeneği IMP ve GMP artışıyla ürik asidin engelleneceğini söyler; bu da gerçek mekanizmaya uymaz. D seçeneği kalıtımı yanlış verir. E seçeneği ise HGPRT’yi yanlış yolakla ilişkilendirir. Bu yüzden tek doğru seçenek A’dır.